Il palazzo appartenne per secoli alla famiglia Busseti, tra le più antiche della nobiltà tortonese. Nel 1579 all'interno di alcune stanze dell'edificio venne ospitata Cristierna di Danimarca, duchessa di Lorena e nuova signora di Tortona.
La parte più antica, quella posta su via Giulia, risale probabilmente alla seconda metà del XVI secolo o ai primi del XVII e dispone di un bel portale e balcone settecentesco. I ricchi arredi, il pregiato mobilioe le pregevoli e cosipcue opere d'arte presenti in molto stanze della residenza marchionale andarono dispersi a partire dal XIX secolo a causa di spartizioni ereditarie.
Già sede dell'istituto professionale «Dante Alighieri» e oggetto di restauro, nel 2003 l'intero complesso è stato venduto a una società privata edile per la realizzazione di un progetto di recupero con destinazione abitativa ma il fallimento della società lo ha lasciato in stato di abbandono strutturale.